Cancers digestifs : KRAS et PIK3CA deviennent-ils enfin vraiment « actionnables » ?
En bref : longtemps considérées comme des altérations moléculaires sans traduction thérapeutique directe, les mutations de KRAS dans le cancer du pancréas et de PIK3CA dans le cancer colorectal gagnent du terrain comme cibles réellement actionnables. Des inhibiteurs directs de KRAS G12D montrent des taux de réponse précoces inédits, tandis qu’une stratégie à bas coût — l’aspirine adjuvante — ouvre une piste inattendue pour les cancers colorectaux avec altération de la voie PI3K. Ces avancées ont des conséquences directes sur la façon de rendre un résultat de diagnostic moléculaire.
Pancréas : KRAS, de cible « non actionnable » à cible thérapeutique
KRAS est altéré dans environ 90% des adénocarcinomes ductaux pancréatiques (PDAC), avec le variant G12D représentant à lui seul près de 40% des cas. Longtemps considérée comme une cible inaccessible aux thérapies ciblées, la protéine KRAS fait aujourd’hui l’objet de plusieurs stratégies d’inhibition directe.
Inhibition sélective de KRAS G12D : le zoldonrasib
Le zoldonrasib, inhibiteur oral sélectif de RAS(ON) KRAS G12D, constitue l’une des avancées à surveiller. Il s’agit d’un inhibiteur de tri-complexe — une « colle moléculaire » — qui inhibe spécifiquement la protéine KRAS G12D.
À l’ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026, deux associations de première ligne ont produit des résultats précoces remarquables chez des patients atteints de PDAC métastatique KRAS G12D :
- Zoldonrasib + mFOLFIRINOX : taux de réponse objective (ORR) de 82 %, taux de contrôle de la maladie (DCR) de 96 %
- Zoldonrasib + gemcitabine/nab-paclitaxel : ORR de 61 %, DCR de 90 %
- Une diminution ≥ 50 % de la fraction allélique variante (VAF) G12D dans l’ADN tumoral circulant (ctDNA) a été observée dans les deux cohortes, avec une clairance complète du ctDNA chez respectivement 47 % et 71 % des patients.
Un signal précoce, pas encore un standard. Ces données proviennent d’essais de phase I/II portant sur de petits effectifs. Elles sont très encourageantes mais ne permettent pas, à ce stade, de considérer cette stratégie comme un standard thérapeutique validé.
Inhibition pan-RAS : le daraxonrasib
Une autre approche particulièrement intéressante est l’inhibition pan-RAS / RAS(ON), qui ne cible pas un variant spécifique mais l’ensemble des formes actives de RAS. Le daraxonrasib (RMC-6236) a notamment montré une activité dans les PDAC métastatiques RAS mutés prétraités : dans une analyse rapportée par l’ESMO, une réponse a été observée chez environ 29 % des patients traités à 300 mg en deuxième ligne, toutes mutations RAS confondues.
Ces approches pan-RAS pourraient prendre une importance croissante car elles dépassent potentiellement la logique d’un médicament différent pour chaque variant de KRAS.
Conséquence pour le diagnostic moléculaire des PDAC
Ces avancées thérapeutiques changent directement les attentes vis-à-vis du compte-rendu moléculaire : détecter la mutation KRAS seule devient insuffisant, et les résultats de type générique « G12X » doivent être proscrits.
Il est désormais essentiel de fournir le variant exact, par exemple :
- KRAS p.Gly12Asp (G12D)
- KRAS p.Gly12Val (G12V)
- KRAS p.Gly12Arg (G12R)
- KRAS p.Gly12Cys (G12C), plus rare dans les PDAC (1 à 3 %)
La biopsie liquide pourrait également prendre une place croissante pour quantifier la réponse moléculaire au traitement, les premières données avec le zoldonrasib montrant des diminutions importantes de la charge tumorale circulante.
Côlon : PIK3CA, de biomarqueur moléculaire à biomarqueur prédictif ?
PIK3CA est régulièrement retrouvé dans les cancers colorectaux, notamment au niveau des points chauds mutationnels (« hotspots ») des exons 9 et 20.
Une situation différente de celle du cancer du sein. Contrairement au cancer du sein HR+/HER2-, où l’inhibition de PI3Kα par l’alpelisib possède une indication validée, une mutation PIK3CA ne constitue pas à elle seule une indication d’alpelisib dans le cancer colorectal. La fiche ESMO de l’alpelisib précise bien que son indication est circonscrite au cancer du sein HR+/HER2- PIK3CA muté.
Le changement majeur : PIK3CA/PI3K et aspirine adjuvante
L’information la plus intéressante vient d’une approche complètement différente : l’aspirine à faible dose en situation adjuvante. L’ESMO rapporte que l’administration d’aspirine à faible dose après résection diminue le risque de récidive chez les patients présentant un cancer colorectal avec altération de la voie PI3K.
Ce résultat est conceptuellement majeur, car il illustre un enchaînement rare en oncologie de précision : altération moléculaire → stratification biologique → traitement peu coûteux et facilement disponible.
Le panel NGS colon, un profil moléculaire plus large
Le panel NGS colon permet d’analyser le gène PIK3CA dans un profil moléculaire plus large et cliniquement indispensable, comprenant notamment :
- EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (statut MMR/MSI)
- POLD1, POLE
- TP53, KRAS, NRAS, BRAF, MUTYH
- Le statut MMR/MSI et l’amplification de HER2
Ce qu’il faut retenir pour votre pratique
- Dans le PDAC, les inhibiteurs directs de KRAS G12D (zoldonrasib) et les inhibiteurs pan-RAS (daraxonrasib) montrent des signaux précoces très prometteurs, mais encore issus de petits effectifs en phase I/II.
- Le compte-rendu moléculaire d’un PDAC doit désormais préciser le variant KRAS exact (G12D, G12V, G12R, G12C…) et non un résultat générique de type G12X.
- Dans le cancer colorectal, une mutation PIK3CA seule ne justifie pas la prescription d’alpelisib, indication réservée au cancer du sein HR+/HER2-.
- L’altération de la voie PI3K pourrait en revanche orienter vers un bénéfice de l’aspirine adjuvante après résection — une piste à suivre de près.
- Le panel NGS colon reste l’outil de référence pour explorer PIK3CA au sein d’un profil moléculaire large (statut MMR/MSI, KRAS, NRAS, BRAF, HER2, etc.).
Source : ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026 ; fiches ESMO sur l’alpelisib.
Article rédigé par le Dr Pierre-Jean Lamy
Dr Pierre Jean LAMY
Biologiste Médical Oncogénéticien - Tumeurs solides
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